Новото предклинично лекарство може да има потенциал за борба с депресията, мозъчните увреждания и когнитивните увреждания

Резюме: Предклинично лекарство, което инхибира ензима Cdk5 киназа, може да има потенциал за лечение на депресия, мозъчно увреждане и разстройства, свързани с когнитивно увреждане.

Източник: Университет на Алабама в Бирмингам

Джеймс Биб, доктор на науките, и колегите му описаха ново предклинично лекарство, което може да има потенциал да се бори с депресията, мозъчните увреждания и заболяванията, които нарушават познавателните способности. Лекарството, което е особено пропускливо за мозъка, действа за инхибиране на ензима Cdk5 киназа.

Cdk5 е решаващ регулатор на сигнализирането в мозъчните неврони. В продължение на три десетилетия на изследване той е замесен в невропсихиатрични и невродегенеративни състояния, включително болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон. Елиминирането на ензима при мишките ги прави устойчиви на стрес, подобрява тяхното познание, предпазва невроните от удари и травми на главата и намалява невродегенерацията.

Докато инхибиторите на Cdk5 могат да предложат потенциални терапевтични ползи и нови начини за изследване на основните мозъчни функции, предишните първо и второ поколение анти-Cdk5 съединения са до голяма степен блокирани в кръвно-мозъчната бариера, която ограничава движението на разтворените вещества от кръвта към централната нервна система. система. извънклетъчна течност на системата. Към днешна дата не са одобрени инхибитори на Cdk5 за лечение на невропсихиатрични или дегенеративни заболявания.

Биб и колегите вече съобщават подробности за тяхното пропускливо за мозъка, анти-Cdk5 съединение 25-106. Те също така показват, че системното приложение на 25-106 променя неврологичното поведение при мишки, като по този начин намалява тревожното поведение.

„Като може би първият стабилен системен инхибитор, 25-106 представлява вълнуващ, разширяем и преводим фармакологичен инструмент за изследване на функцията на активността на Cdk5 при животни от див тип“, каза Биб, професор в Университета на Алабама в катедрата в Бирмингам. Хирургия. .

„Постигането на системна приложимост може да се разглежда като стъпка напред в тестването на Cdk5 инхибитори за лечение на невропсихиатрични и невродегенеративни заболявания. Това предоставя обещаващ пейзаж за бъдещи проучвания за оценка на ефектите на пропускливите за мозъка инхибитори на Cdk5 за борба със стреса, тревожността, депресията, пристрастяването, рака и невродегенерацията.

Проучването „Системното приложение на пропусклив за мозъка инхибитор Cdk5 променя невроповедението“, е публикувано в списанието Граници във фармакологията.

В статията изследователите описват синтеза на инхибитора на базата на аминопиразол и използват молекулярно моделиране, за да покажат, че 25-106 изглежда заема същия хидрофобен свързващ джоб като росковитин, добре установен инхибитор на Cdk5. .

Cdk5 е решаващ регулатор на сигнализирането в мозъчните неврони. Изображението е публично достояние

Те показаха, че 25-106 инхибира активността на Cdk5 по дозозависим начин в набраздените мозъчни резени ex vivo и също така влиза в мозъка след системно приложение при мишки, за да инхибира Cdk5 in vivo.

Те измерват фармакокинетичните и фармакодинамичните параметри на 25-106 в кръвната плазма и мозъка на мишки, както и нецелното разпределение на 25-106 в черния дроб и бъбреците.

Мишките, на които е даден системен 25-106, показват модулирано невроповедение в теста за лабиринт на открито и теста за окачване на опашката, анксиолитични промени, които преди това са били свързани с мишки с нокаут на Cdk5.

Те открили, че 25-106 е неселективен инхибитор на Cdk5 и друга циклин-зависима киназа, Cdk2, но имайте предвид, че много ниски нива на Cdk2 се намират в мозъка. Въпреки това, всякакви нецелеви или токсични ефекти на системно инхибиране на Cdk2 от 25-106 остават неизвестни.

За тази новина за невропсихофармакологични изследвания

автор: Прес офис
Източник: Университет на Алабама в Бирмингам
контакт: Прес офис – Университет на Алабама в Бирмингам
снимка: Изображението е публично достояние

Оригинално изследване: Свободен достъп.
„Системното приложение на пропусклив инхибитор на Cdk5 в мозъка променя невроповедението“ от Alan Umfress et al. Граници в психофармакологията


абстрактно

Вижте също

Това показва ДНК

Системното доставяне на пропусклив за мозъка инхибитор на Cdk5 променя невроповедението

Циклин-зависимата киназа 5 (Cdk5) е решаващ регулатор на невронната сигнална трансдукция. Активността на Cdk5 е замесена в различни невропсихиатрични и невродегенеративни състояния като стрес, тревожност, депресия, пристрастяване, болест на Алцхаймер и болест на Паркинсон.

Докато конститутивният нокаут на Cdk5 е перинатално смъртоносен, мишките с условен нокаут показват устойчивост към индукция на стрес, подобрено познание, невропротекция срещу инсулт и травма на главата и невродегенерацията се подобрява. По този начин Cdk5 представлява основна цел за лечение на редица неврологични и невропсихиатрични състояния.

Въпреки че интракраниалните инфузии или лечението на остро дисектирана мозъчна тъкан със съединения, които инхибират Cdk5, са позволили изследване на киназната функция и са подкрепили резултатите от условното инактивиране, мощните системно освободени инхибитори на Cdk5 чрез проникване в мозъка са изключително ограничени и нито един инхибитор на Cdk5 не е одобрен за лечение невропсихиатрични или дегенеративни заболявания до момента.

Тук проверихме аналозите на аминопиразол като потенциални инхибитори на Cdk5 и идентифицирахме нов аналог, 25-106, като проникващо само в мозъка лекарство против Cdk5. Ние характеризираме фармакокинетичните и динамични реакции на 25-106 при мишки и функционално валидираме ефектите на инхибирането на Cdk5 върху поведението на открито поле и суспензия на опашката.

Като цяло, 25-106 представлява обещаващ предклиничен инхибитор на Cdk5, който може да се прилага системно със значителен потенциал като неврологично/невропсихиатрично терапевтично средство.

Add Comment